Rak gruczołu krokowego jest tak zwanym nowotworem hormonozależnym. Oznacza to, że większość komórek raka stercza do rozwoju wymaga obecności hormonów męskich we krwi, tak zwanych androgenów. Najbardziej znanym androgenem jest testosteron. W jądrach znajdują się komórki, które wydzielają testosteron. Warto wiedzieć, że komórki te są pod stałą kontrolą hormonalnie czynnych struktur w mózgu – chodzi tu o podwzgórze i przysadkę. Organizm człowieka – jak zresztą każdy organizm żywy – potrafi się wspaniale i precyzyjnie samoregulować. Jak to wygląda w przypadku wydzielania hormonów męskich? Przysadka wydziela hormon, który pobudza jądra do wydzielenia testosteronu a testosteron hamuje przysadkę – ten sprytny mechanizm nazywamy ujemną pętlą sprzężenia.
No dobrze, ale jak działają hormony męskie na komórki raka stercza? Okazuje się, że w komórkach raka stercza występuje białko, które łączy się z cząsteczką hormonu. Taki kompleks wędruje do jądra komórkowego, gdzie przyłącza się do materiału genetycznego, pobudzając niektóre geny do działania, a inne wygaszając. Jest to bardzo skomplikowany proces, ale w ogromnym uproszczeniu można powiedzieć, że androgeny są paliwem dla komórek raka stercza – dzięki androgenom komórki raka stercza mnożą się, co oczywiście przekłada się na wzrost tkanki nowotworowej i – ostatecznie – problemy ze zdrowiem.
Absolutnie założeniem tego artykułu nie jest wyjaśnienie wszystkich zasad leczenia systemowego w raku gruczołu krokowego. Od kwalifikowania do różnych sposobów leczenia są oczywiście lekarze, ale w moim głębokim przekonaniu pacjent powinien rozumieć, jakie są założenia terapii, co można nią osiągnąć i z jakimi działaniami niepożądanymi leczenia trzeba się liczyć. To pozwala na lepsze radzenie sobie z terapią przez pacjenta.
Zasady leczenia hormonalnego raka prostaty.
Leczenie hormonalne raka gruczołu krokowego nigdy nie ma założenia radykalnego. To niejasny termin, z którym można się spotkać w gabinecie lekarskim. A należy przecież rozumieć, co ma wynikać z leczenia. Założenie radyklane leczenia to wdrożenie takich sposobów, których celem (choć nie zawsze osiąganym) jest zniszczenie wszystkich komórek raka stercza. Taki efekt można osiągnąć wyłącznie poprzez stosowanie tak zwanych metod miejscowych: można usunąć wszystkie ogniska nowotworu lub zniszczyć je poprzez napromienianie. W części przypadków (dotyczy to radioterapii) do leczenia radykalnego dołącza się leczenie hormonalne, które w tym wypadku ma założenie uzupełniające podstawową metodę terapii – pełni niejako rolę służebną, poprawiając wyniki leczenia. Warto zaznaczyć, że takie leczenie trwa dość długo – nawet do trzech lat – i ta informacja jest ważna dla dalszych informacji przedstawianych w artykule. Ale podstawowe znaczenie pełni jednak opisane skrótowo leczenie miejscowe.
Inaczej się sprawy przedstawiają wówczas, gdy choroba ma charakter uogólniony. Leczenie miejscowe odgrywa w części przypadków istotną rolę, jednak pierwsze skrzypce gra leczenie systemowe, którego bardzo ważnym elementem jest leczenie hormonalne. Wiemy niestety, że takie leczenie nie ma charakteru radykalnego – to znaczy, że nie umiemy wyleczyć pacjenta. Kiedyś choroba wyrywa się spod kontroli leków hormonalnych – to ważna informacja. Często spotykam się z pytaniem pacjentów, którym można zaoferować metody radykalne leczenia, czy nie można się ograniczyć do samej hormonoterapii. Odpowiedź brzmi nie – leczenie hormonalne nie jest leczeniem radykalnym. A zatem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i chorobą uogólnioną (przerzutową) nie umiemy wyleczyć, ale umiemy skutecznie leczyć i to często przez wiele lat.
Jak modyfikujemy sygnał hormonalny u pacjenta z rakiem prostaty?
Podstawowym naszym działaniem, prowadzącym do zahamowania raka stercza, jest odcięcie mu „paliwa” jakim jest testosteron. Najprostszym sposobem jest usunięcie jąder – tego rodzaju postępowanie można zaproponować tym panom, u których leczenie hormonalne będzie prowadzone do końca życia z powodu przerzutowego charakteru choroby. Dla wielu mężczyzn z przyczyn psychologicznych takie postępowanie jest nieakceptowalne. Wówczas jako podstawę leczenia oferujemy farmakologiczne zablokowanie przysadki. Takie działanie prowadzi do zablokowania wydzielania hormonów męskich a uzyskany stan nazywamy kastracją farmakologiczną. Oczywiście, że kastracja farmakologiczna jest stanem odwracalnym – stąd jeżeli planujemy tylko czasowe leczenie (jak w leczeniu uzupełniającym) proponujemy właśnie tę metodę.
Obecny rozwój wiedzy zaowocował obserwacją, że źródłem hormonów męskich są nie tylko jądra, powstają one także w nadnerczach (gruczołach, które jak czapeczka przykrywają nerki). Także same komórki nowotworowe potrafią produkować niezbędne dla swojego rozwoju hormony.
Zatem warto dołożyć do leczenia kastrującego także dodatkowe leki hamujące pobudzenie androgenowe. Mamy tu dwie możliwości: możemy podać nowoczesne antyandrogeny albo octan abirateronu.
Nowoczesne antyandrogeny blokują działanie receptora dla androgenów a octan abirateronu hamuje syntezę androgenów (we wszystkich jego źródłach). Ostatecznie działanie tych leków jest jednak w zasadzie dość podobne – ich dołączenie do kastracji niezwykle głęboko tłumi pobudzenie nowotworu przez hormony męskie.
Nie ma róży bez kolców – leczenie hormonalne ma swoje powikłania.
Androgeny w fizjologicznych ilościach mają korzystny wpływ na stan zdrowia mężczyzny i jego dobre samopoczucie. Niestety – naszym podstawowym działaniem w leczeniu systemowym raka gruczołu krokowego jest zahamowanie działania androgenów. Wpływ takiego leczenia na pacjenta z rakiem stercza bywa spektakularny – pacjenci cierpiący z powodu przerzutowej choroby doświadczają często niezwykłej poprawy i ustąpienia dolegliwości. Zresztą efekty leczenia hormonalnego zrobiły takie wrażenie na Komisji Noblowskiej, że Charles Brenton Huggins za swoje prace, które zaowocowały wprowadzeniem hormonoterapii do leczenia raka stercza, został w 1966 roku nagrodzony nagrodą Nobla.
Nie zamierzam absolutnie podważać zasadności leczenia hormonalnego w raku stercza ale – niestety – nie mogę nie zauważyć działań niepożądanych związanych z taką terapią. To, co wywołujemy naszymi działaniami jest nazywane hipogonadyzmem – jest to zespół objawów związanych z niedoborem androgenów.
Jakie są efekty zahamowania działania androgenów? Można powiedzieć, że wielotorowe. Oczywiste jest przecież, że hormony płciowe modyfikują wiele funkcji organizmu i niektóre z tych działań są oczywiste. Warto w tym miejscu zaznaczyć, że u mężczyzn – w warunkach fizjologicznych – nie obserwujemy zjawiska analogicznego do menopauzy u kobiet– czyli nagłego zahamowania wydzielania hormonów płciowych. Jednak nasze leczenie prowadzi właśnie do takiego efektu- wywołanej przez nas andropauzy
Zacznijmy od wpływu leczenia na działanie mózgu. Wpływ androgenów na mózg jest niezaprzeczalny – przecież zanik popędu jest właśnie przejawem zaniku działania testosteronu na mózg. Bezsprzecznie spadek stężenia testosteronu do wartości kastracyjnych prowadzi do znacznego zmniejszenie lub nawet zaniku popędu płciowego. Dla wielu panów, nawet dla tych którzy nie współżyją, stanowi to istotny problem, który może zaburzać jakość życia. Obwinia się także niedobory testosteronu o negatywny wpływ na nastrój, choć dość trudno jest jednoznacznie wskazać, czy jest to bezpośredni efekt leczenia czy też może emocje pacjenta związane z chorobą nowotworową i negatywnymi efektami leczenia. Są jednak również inne, subtelne efekty: zahamowanie działania androgenów może powodować uczucie zmęczenia, niektórzy nawet twierdzą, że upośledzenie kojarzenia można wiązać z leczeniem – choć w badaniach (które także prowadziłem osobiście) trudno jest w ogóle wychwycić ten efekt.
Z kolei bardzo charakterystycznym objawem nowoczesnych antyandrogenów (enzalutamidu i apalutamidu) jest wywoływanie – poza uczuciem zmęczenia – zawrotów głowy, których efektem mogą być upadki a nawet złamania kości. Jest to działanie, którego bardzo się obawiamy. Pacjenci powinni być świadomi tego objawu niepożądanego i dostosować swój tryb życia do tego ograniczenia. Panom otrzymującym takie leki zalecam ostrożną pionizację, unikanie gwałtownego wstawania a z pewnością zrezygnowania z pracy na wysokości. Nie jest to absolutnie kwestia teoretyczna – jeden z moich pacjentów postanowił wymienić żarówkę, co skutkowało upadkiem z drabiny. Z osobistego doświadczenia mogę także poradzić przyjmowanie apalutamidu i enzalutamidu w godzinach wieczornych, co pozwala przespać okres, gdy stężenia tych leków we krwi są najwyższe. Tu trzeba powiedzieć, że mogą się pojawić także groźniejsze powikłania neurologiczne. To co jest niebywale ważne – zawsze należy poinformować lekarza o obserwowanych działaniach niepożądanych, bo czasem należy zmodyfikować leczenie lub wdrożyć środki zaradcze. Bardzo ułatwia pacjentowi rozpoznanie powikłań leczenia zapoznanie się z ulotka leku. Koniecznie proszę czytać ten dokument, który zawsze jest dołączony do opakowania.
Uderzenia gorąca i zlewne poty na skutek leczenia hormonalnego to objaw częsty (występujący nawet u 80% mężczyzn) i analogiczny do tego, który występuję u pań doświadczających menopauzy. Nie postrzegamy tego objawu jako zagrażającego, jednak może on bardzo negatywnie wpływać na jakość życia. Proszę pamiętać, że istnieją sposoby na zmniejszenie nasilenia tych objawów poprzez leczenie farmakologiczne, które jest dość skuteczne.
Przejdźmy teraz do tak zwanych objawów somatycznych. Fizjologiczne stężenia testosteronu są ważne dla prawidłowego funkcjonowania wielu tkanek i organów. Wiadomo, że zahamowanie działania testosteronu powoduję utratę masy kostnej – czyli rozwój osteoporozy. Jest to sytuacja analogiczna jak w przypadku menopauzy u pań. Wraz z latami leczenia staje się ona powszechnym problemem panów w trakcie hormonoterapii. Obecnie umiemy po pierwsze monitorować problem (dedykowanym badaniem jest densytometria), ale także hamować postęp proces choćby poprzez utrzymanie prawidłowego stężenia witaminy D3 (w krajach północy powszechne są niedobory) a nawet zastosowanie dedykowanego leczenia. To problem, którego absolutnie nie wolno bagatelizować – upadek pacjenta z osteoporozą może prowadzić do złamań, nawet fatalnych w skutkach (a proszę przypomnieć sobie, że niektóre z prowadzonych terapii sprzyjają upadkom). Wiemy także, że aktywność fizyczna hamuje utratę wapnia z kości. Taki umiarkowany wysiłek fizyczny może także poprawić nastrój, zmniejszać uczucie zmęczenia. Jest także bardzo ważny z uwagi na masę mięśniową – ta ma także tendencję do zmniejszania się pod wpływem leczenia. Zdrowe kości i zdrowe mięśnie to przecież klucz to sprawności – zatem panowie muszą zwracać uwagę na zachowanie układu kostno-mięśniowego w jak najlepszej formie, a to wymaga właśnie zdrowej aktywności fizycznej i dobrej diety zawierającej odpowiednie ilości białka. Zresztą aktywność fizyczna poprawia także nastrój – zatem warto.
A teraz problem, który jest trudniejszy do przekazania. Chodzi do zmiany metaboliczne, które układają się zespół nazywany przez lekarzy zespołem metabolicznym. Chodzi o zaburzenia przemiany cukrów i tłuszczy, z rozwojem otyłości oraz nadciśnieniem tętnicze. Te zaburzenia łatwo jest wykazać u pacjentów, którzy są w trakcie leczenia hormonalnego. Zespół metaboliczny – brzmi dość tajemniczo. Ważne jest jednak na co przekładają się te zaburzenia – chodzi tu o przyspieszanie procesów starzenia się całego organizmu, jednak najbardziej niepokojący jest negatywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Obwinia się leki hormonalne o sprzyjaniu występowania stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, które w niektórych wypadkach mogą mieć fatalne skutki. Ważne jest to, że zaburzenia metaboliczne i nadciśnienie tętnicze to stany które można korygować – stąd dobrze jest, jeśli pacjent z rakiem stercza zaprzyjaźni się z lekarzem ogólnym, a jeśli już ma choroby sercowo-naczyniowe – z kardiologiem. Warto sprawdzać okresowo, jak funkcjonuje organizm i ewentualnie wprowadzać działania zaradcze. Truizmem jest stwierdzenie, że zdrowy tryb życia: zdrowa dieta i aktywność fizyczna zmniejszają problemy związane z zespołem metabolicznym i zaburzeniami układu krążenia. I na koniec przypomnienie: proszę czytać ulotki leków: jeden z nowoczesnych leków hormonalnych (octan abirateronu) wiąże się z wyższym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego. Wczesne zauważenie problemu i jego zgłoszenie pomoże w uniknięciu poważniejszych kłopotów.
Moją intencją nie jest straszenie działaniami niepożądanymi terapii. Potrafimy bezpiecznie prowadzić taką terapię, jednak często to działania pacjenta mogą poprawić tolerancję leczenia i przełożyć się na lepszą jakość życia. Warto wiedzieć na co zwracać uwagę i jak modyfikować postępowanie tak, by żyło nam się jak najdłużej i jak najlepiej.
Prof. nadzw. dr hab. n. med. Paweł Wiechno
Onkolog kliniczny, urolog
Kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Układu Moczowego
Narodowy Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej – Curie
Państwowy Instytut Badawczy
